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Las mutaciones del coronavirus SARS-CoV-2 y estructura de su glicoproteína espicular 3D

Tema en 'Ciencia y Tecnologia' comenzado por impedanci, 10 de Marzo de 2020.

  1. Mediodia77 [email protected]'e Puta

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    mentira weon, cientificos corruptos.
     
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  2. kashimko [email protected]

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    o sea que podría ser que por comer murciélagos se traspasó este virus al humano? Ave maría estos chinos csdsm
     
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  3. Loncopinintregua Bestia

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    De ayudar a esa adaptación, igual quedarían cepas violentas del virus, como afectaria al humano se anulan por competencia?; no sé si seran humo las «secuelas» que describen, como.por ejemplo infertilidad y epoc o algo similar, se daran igual en menor medida?

    Ayura dio` mio
     
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  4. rockdrigo [email protected]'e Puta

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    a la final el virus mutó de un murcielago o hubo intervencion yankee humana?
     
  5. impedanci El Marquez del Foraze

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    jajajajaja

    ya wn, si lo crearon en un laboratorio
     
  6. impedanci El Marquez del Foraze

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    El ARN de los coronavirus codifica poliproteínas que se escinden en varias proteínas responsables de su replicación en la célula huésped. Las proteasas que producen la escisión son dianas terapéuticas preferentes para los fármacos antivirales. La proteasa principal (Mpro), también llamada proteinasa tipo-3C (3CLpro), del coronavirus SARS-CoV-2 se encuentra en la poliproteína ORF1ab. Se ha publicado la estructura tridimensional de este dímero con una resolución de 1.75 Å usando cristalografía de rayos X. Se confirma su gran semejanza con la de SARS-CoV (que se publicó en 2003), como predecían los modelos teóricos basados en homología (la gran semejanza entre sus secuencias de aminoácidos). Además, se ha usado esta estructura para buscar nuevos antivirales usando herramientas bioinformáticas.

    Solo 12 aminoácidos diferencian la proteasa principal de SARS-CoV-2 (COVID-19) y la de SARS-CoV (SARS); parece que dos de ellas, A285T y L286I, están relacionadas con una capacidad de infectar 3.6 mayor para el nuevo coronavirus. El cambio A285T permite que dos dominios se aproximen un poco más entre sendas proteínas del dímero; en concreto, la distancia entre los átomos de calcio de los residuos en la posición 285 se encuentran a 6.77 Å en la proteína Mpro de SARS-CoV mientras se acercan hasta 5.21 Å en Mpro de SARS-CoV-2; así los centros de los dominios a los que pertenecen se acercan de 33.4 Å hasta 32.1 Å. Parece que esta diferencia tiene gran relevancia en la búsqueda de antivirales más eficaces.

    [​IMG]

    Se están usando herramientas bioinformáticas para cribar (buscar) fármacos contra la proteasa principal de SARS-CoV-2 (en especial, los que se puedan reposicionar, que permiten acelerar los estudios clínicos). Por ejemplo, Anh-Tien Ton, Francesco Gentile, …, Artem Cherkasov, “Rapid Identification of Potential Inhibitors of SARS‐CoV‐2 Main Protease by Deep Docking of 1.3 Billion Compounds,” Molecular Informatics (11 Mar 2020),

    Por cierto, las simulaciones por dinámica molecular parecen indicar que los inhibidores de Mpro que son moléculas pequeñas parecen ser ineficaces, recomendándose moléculas más grandes. Más información en Maria Bzówka, Karolina Mitusińska,

    [​IMG]

    Esta es la primera reconstrucción por ordenador de la proteasa principal de SARS-CoV-2 que se publicó (según me consta); está basada en su homología con SARS-CoV. Aunque en la primera figura de esta pieza aparece el dímero (formado por dos copias de la proteína) que se ha cristalizado y aquí solo se presenta el monómero, se puede comprobar que son muy similares entre sí. Por fortuna, pues varios artículos posteriores se han basado en ella para estudiar el efecto de algunos fármacos inhibidores de su actividad.

    [​IMG]

    Esta reconstrucción de la proteasa principal (Mpro) del coronavirus SARS-CoV-2 muestra coloreados en celeste los residuos (aminoácidos) diferentes con dicha proteína de SARS-CoV. Solo se diferencian en 12 aminoácidos: V35L, S46A, N65S, V86L, K88R, A94S, F134H, N180K, V202L, S267A, A285T, y L286I; repito lo que ya dije más arriba, para quienes no conozcan la notación, por ejemplo, F134H (Phe134His) significa que SARS-CoV-2 tiene una F (Phe o fenilalanina) en la posición 134 de su secuencia de aminoácidos, donde SARS-CoV tiene una H (His o histidina), y así con todos los demás (tabla de aminoácidos). Puedes consultar las secuencias de referencia NP_828863.1 (SARS-CoV) y YP_009725301.1 (SARS-CoV-2).

    [​IMG]

    Las diferencias entre proteasa principal de SARS-CoV-2 y SARS-CoV son tan pequeñas que podemos confiar en la reconstrucción por homología de su estructura tridimensional. Gracias a ello podemos estudiar cómo interaccionan con esta proteasa diferentes antivirales, tanto los que atacan la cadena A (velpatasvir, diosmin y venetoclax) como los que atacan la cadena B (velpatasvir, hesperidin y etoposide). Por supuesto hay muchos más antivirales que inhiben esta proteasa, los de la figura son solo unos ejemplos representativos.

    [​IMG]

    Esta figura muestra la predicción para la colocación (docking pose) de otros seis inhibidores de la proteasa principal en su sitio de acción. En concreto, N3, ebselen, carmofur, disulfiram, tideglusib y PX-12. Se han estudiado muchos más y se han realizado diferentes comparaciones entre ellos; por lo que parece son más eficaces las moléculas más grandes que parecen inhibir de forma más completa el sitio activo de la proteasa.

    En resumen, se está trabajando mucho en el desarrollo de inhibidores de la proteasa principal del coronavirus SARS-CoV-2. Muchos se están probando en diferentes ensayos clínicos (alguno incluso usan varios en cócteles). En los próximos meses se publicarán los resultados (algunos serán prometedores, otros serán decepcionantes), pero auguro que antes de finales de año tendremos varias terapias exitosas ya ensayadas contra COVID-19. Las vacunas tardarán más en llegar, pero creo que son menos urgentes. La ciencia, como siempre, dando respuestas a velocidad de vértigo, aunque todo el mundo sueña con que lo hiciera a velocidad superlumínica, algo imposible.
     
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  7. Rigo22 [email protected]

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    esa wea no era un monosacarido de los limones y naranjas (citricos)? o estoy confundiendo weas..? esto lo vi hace más de una década pero recuerdo que algo tenia que ver este tipo en a.v
     
  8. impedanci El Marquez del Foraze

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    si Hesperidin es un glucósido flavan-on que se encuentra en las frutas cítricas. Su forma de aglicona se llama hesperetina, pero no es un monosacarido

    [​IMG]
     
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  9. Sailor Chemical Bosta

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    Cuánto cantidad de datos es suficiente para determinar que hay nuevas variedades del virus ?
    100, 200, 300, 1000 genomas ?
    Cómo lo hacían antes si no tenían la capacidad de secuenciación de hoy ? :ear2:
     
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  10. KlonSinBlinov [email protected]

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    No soy genetista, pero probablemente el número debe ser alrededor de los 100 para saber si existe realmente una diferencia significativa entre los genomas estudiados.
    Hacían algo maravilloso conocido como secuenciación de Sanger. Escribiría una explicación, pero me di cuenta que tendría que escribir un mamotreto enorme para explicarlo bien, así que búscalo en youtube.
    A la rápida, consiste en agregar di-desoxinucleótidos (ddNTPs) en una solución donde planeas hacer un PCR. Como los ddNTPs impiden que la reacción de la polimerasa se continúe, vas a terminar con un monton de fragmentos de distinto largo que, al ser sometidos a una electroforesis en agarosa (no recuerdo la concentración, probablemente sea como al 10%) se ordenarán por tamaño. La idea es hacerlo con un solo ddNTP en por reacción (ddATP, ddGTP, etc) para después poner el resultado de cada PCR en 4 bolsillos distintos. Como la electroforesis ordena los fragmentos por tamaño, vas a terminar con los fragmentos más chicos abajo y los más grandes arriba, entonces puedes leer la secuencia de tu fragmento de interés de abajo hacia arriba, de la siguiente forma:
    [​IMG]
     
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  11. Sailor Chemical Bosta

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    Hembra
    10% ? ? qué voltaje se debe utilizar para travesar todo ese gel super denso ? O:

    Su respuesta no responde mi pregunta:
    Sanger es un tipo de secuenciación, cómo lo hacían sin secuenciar ?
    Pero ok, no nos vayamos tan atrás, quedémonos con su ejemplo:

    La secuenciación SANGER es de primera generación, salió en un paper de 1977, y sus capacidades eran muy limitadas y sus costos muy elevados:
    Salida: 50-100 kpb, 96 secuencias por corrida
    Largo de lectura: 0,5 - 11 kpb
    Precisión: 99% 900 pb
    Precio: 400 k€/Gb

    Dato rosa:
    *Buscando el tamaño del genoma de SARS-CoV-2 no solo encontré que tiene 15 genes en 30.000 bases, también pareciera que podría ser una químera:

    Coronavirus Could Be a 'Chimera' of Two Different Viruses, Genome Analysis Suggests
    ALEXANDRE HASSANIN, THE CONVERSATION
    24 MARCH 2020

    https://www.sciencealert.com/genome...avirus-suggests-two-viruses-may-have-combined

    :hmm: interesting .... por eso aún no se ponen de acuerdo qué animal fue, si el virus codifica diferentes proteínas similares a diferentes betacoronavirus en diferentes animales @[email protected]

    Resumen:
    Genoma SARS-CoV-2 = 30.000 bases
    Genoma Homo sapiens = 3.000.000.000 pb

    Con SANGER nos hubiésemos demorado 82 años en secuenciar el genoma humano, menos mal que desde que salió el Proyecto han salido nuevas tecnologías de secuenciación y automatizaron los primeros, pero aún así hasta el 2016 estaba incompleto, y lo que publicaron el 2001 costó 3.000 millones de dólares y solo era un draft ...

    Costos de Secuenciación por Genoma:

    [​IMG]

    El gráfico anterior se relaciona con las nuevas técnicas de secuenciación masiva:

    [​IMG]

    Es evidente que las técnicas de secuenciación han avanzado enormemente en las últimas 2 décadas y hoy con las nuevas tecnologías, más masivas y más baratas, se viene toda una nueva era de la biología

    Opino similar a usted, creo que con 100 secuencias, si bien no es definitivo, es suficiente para mostrar una tendencia, más si la variedad nueva prevalece más que el ancestro (70% vs 30%) .... por qué no considerarlo como una nueva ?

    OP dice que faltan datos para determinar si efectivamente hay nuevas variedades del virus, el estudio de Tang, que propone dos tipos: tipo L y tipo S, considera más de 100 secuencias .... mi pregunta es, si eso es insuficiente ..... cuánto es suficiente ?

    Cómo lo hacían antes, para identificar diferentes variedades, cuándo por tiempo y $$$ con cuea podías secuenciar un par de veces ?
    Ahí nace mi pregunta ...
     
    Última modificación: 24 de Marzo de 2020
  12. KlonSinBlinov [email protected]

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    Macho
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    Depende de los datos mismos. Generalmente se considera cepas distintas cuando existe una cierta distancia genética entre un genoma y el otro. Después de todo no conviene denominar algo como una cepa o especie distinta si no existe ninguna diferencia funcional entre los dos genomas. En este caso se considera una subespecie probablemente porque una es más infecciosa que la otra.
    Si no lo hace entonces es porque tu pregunta está mal formulada entonces. Se entiende que por "capacidad de secuenciación de hoy" te refieres a lo que es el Next Generation Sequencing, weas como Illumina, 434, etc. Se entiende "secuenciación masiva", weas con un throughput en las Gpb, no el campo completo de tecnologías de secuenciación. Antes del PCR moderno, creo que se secuenciaba en base a primers aleatorios que después se utilizaban para amplificar. Si amplificaba era porque la secuencia era correcta. Lo otro que se me puede ocurrir que hicieran sería digerir un ADN de interés con una nucleasa que sabes qué secuencia reconoce.
    Es un aproximado más o menos exagerado, nunca he hecho un sanger personalmente, sólo RFLP, con el que ocupabamos agarosa al 2%. Probablemente sea algo más cercano al 5% que al 10%, lo exageré porque vas a necesitar ver los primeros nucleótidos de la secuenciación y con un gel del 2% se te van a caer o no los vas a distinguir (la resolución de un gel de 2% es de alrededor de las 200pb). El voltaje es en función de la distancia entre los electrodos, lo que aumentaría sería el amperaje.
     
  13. Sailor Chemical Bosta

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    Hembra
    Podría leer el paper de Tang y dar su opinión ?
    La mía es que está bien sus conclusiones, compara las mutaciones en sitios conservados en diferentes virus similares, cuenta con el cladograma respectivo, el ancestro tiene menos prevalencia que la mutación - eso no deja de ser curioso -, y para ambos sitios analizados cuentan con un LOD de 50,13. Quizá más bioinformática y secuencias podría ayudar a que el estudio sea más robusto, pero creo que más que eso, lo que falta es validar mediante análisis moleculares: evaluar expresiones de proteína que codifica ORF8 en células humanas de mutantes y el efecto de su combinatoria: fenotipeo, no es así como se identificaban nuevas variedades ?

    Recordar al padre de la genética: Mendel :wensha:
     
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  14. ahueona Mejor Combo Breaker 2019, "Como Tu" :lol2:

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    Hembra
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    TE GANASTE MIS RESPETOS, SAILOR MOON
    PD: AMIGA ERIS SECA
     
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  15. impedanci El Marquez del Foraze

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    Cómo se une el coronavirus SARS-CoV-2 al receptor ACE2 de la célula huésped


    [​IMG]

    Primero se logró la estructura 3D de la glicoproteína espicular S del coronavirus SARS-CoV-2 y su dominio de unión al receptor RBD (LCMF, 24 Feb 2020). Luego la del receptor de la célula huésped, la enzima convertidora de angiotensina humana hACE2 (LCMF, 07 Mar 2020). El siguiente paso era determinar la del complejo SARS-CoV-2 RBD/hACE2. Se publican dos artículos en Nature que la obtienen por cristalografía de rayos X, alcanzando sendas resoluciones de 2.45 Å y 2.68 Å. Cambios estructurales muy sutiles explican la mayor infectividad y patogénesis de SARS-CoV-2 (COVID-19) comparado con SARS-CoV (SARS); un par de puentes salinos y un puente de hidrógeno conducen a una unión más fuerte entre la cresta de los motivos de unión al receptor (RBM) de la proteína espicular del coronavirus y una hélice N-terminal de hACE2 en la membrana de la célula huésped. Sin lugar a dudas, lo que estamos aprendiendo sobre este coronavirus es muy relevante para el desarrollo de fármacos que combatan la COVID-19 y vacunas que controlen futuros rebrotes de la epidemia.

    Los incautos pueden pensar que conocidas las estructuras de RBD y hACE2 inferir cómo se unen entre sí debe ser trivial (como juntar piezas de LEGO). Pero por desgracia la bioquímica estructural no es (un juego de niños) tan fácil. Se han realizado reconstrucciones in silico (mediante modelos teóricos usando ordenadores), pero la observación de la estructura cristalográfica real mediante difracción de rayos X es imprescindible. Por supuesto, el primer problema es como formar el complejo SARS-CoV-2 RBD/hACE2 con suficiente estabilidad para su observación; sin entrar en detalles, la experiencia previa en la formación del complejo SARS-CoV RBD/hACE2 (que se logró en 2005) ha sido clave (se aprovecha un puente salino entre Arg426 de RBD y Glu329 de hACE2 para reforzar la unión del complejo). En la figura se muestra en color rojo el RBM, en celeste el RBD y en verde hACE2; en amarillo, apuntados con flechas en naranja, se destacan los enlaces disulfuro; Cys336-Cys361, Cys379-Cys432 y Cys391-Cys525 estabilizan las cinco hojas beta (β1, β2, β3, β4 y β7), y Cys480-Cys488 es clave en la unión entre el la cresta del SARS-CoV-2 RBM y la hélice N-terminal de hACE2.



    [​IMG]

    Esta figura muestra la estructrura primaria (secuencia de aminoácidos) del monómero de la proteína espicular S de SARS-CoV-2. El dominio terminal N (NTD) antecede al dominio de unión con el receptor (RBD) que incluye el motivo de unión con el receptor (RBM). Tras los subdominios SD1 y SD2, y el péptido de fusión (FP), aparecen las dos regiones de héptadas repetidas, HR1 y HR2. Finaliza la región transmembrana (TM) y el dominio intracelular (IC). Más detalles en mi pieza «La estructura 3D de la glicoproteína espicular del coronavirus SARS-CoV-2», LCMF, 24 feb 2020.

    [​IMG]

    La comparación entre los complejos SARS-CoV RBD/hACE2 y SARS-CoV-2 RBD/hACE2 permite entender por qué es más infectiva COVID-19 que SARS. La SARS-CoV-2 RBM forma un interfaz de unión más grande y con más contacto con hACE2 que SARS-CoV RBM; una de las razones es que el puente salino entre SARS-CoV RBD y hACE2 es más débil que el de SARS-CoV-2 RBD y hACE2, pero más favorable energéticamente. Además, la estructura cristalina del complejo también contiene glicanos acoplados a los cuatro sitios de hACE2 y el sitio de RBD. El glicano acoplado a Asn90 de hACE2 forma un enlace he hidrógeno con Arg408 del núcleo de RBD; esta interacción se conserva entre SARS-CoV-2 y SARS-CoV.

    Las diferencias estructurales entre las RBMs de SARS-CoV-2 y SARSCoV RBMs son sutiles, pero afectan a las conformaciones de los lazos en las crestas de unión al receptor (receptor-binding ridge en la figura). En ambas RBMs, uno de los lazos de la cresta contiene un enlace disulfuro que es crítico en la unión. SARS-CoV y bat-CoV Rs3367 contienen un motivo con tres residuos Pro-Pro-Ala en dicho lazo; pero en SARS-CoV-2 y bat-CoV RaTG13 muestran un motivo de cuatro residuos Gly-Val/Gln-Glu/Thr-Gly; así la conformación del bucle cambia gracias a que las glicinas son más flexibles. Este cambio favorece la unión RBD/hACE2. Además, la creta tiene una conformación más compacta gracias a los puentes de hidrógeno Asn487 y Ala475 en SARS-CoV-2 RBM, con lo que el lazo que contiene Ala475 se coloca más cerca de hACE2.

    [​IMG]

    El contacto de la cresta de SARS-CoV-2 RBM con la hélice N-terminal de hACE2 es mayor que para SARS-CoV RBM. Por ejemplo, el residuo N-terminal Ser19 de hACE2 forma un nuevo enlace de hidrógeno con la cadena principal de Ala475 de SARS-CoV-2 RBM, y la Gln24 de la hélice N-terminal de hACE2 también forma un nuevo contacto con SARS-CoV-2 RBM. Al compararla con la Leu472 del SARS-CoV RBM, la Phe486 de SARS-CoV-2 RBM apunta en una dirección diferente y forma una región hidrófuga que involucra a Met82, Leu79, y Tyr83 de hACE2.

    La comparación con SARS-CoV RBM muestra que estos pequeños cambios estructurales de SARS-CoV-2 RBM son más favorables para la unión con hACE2. Son diferencias sutiles, pero muy relevantes desde el punto de vista funcional. Se han desvelado dos puntos críticos de unión (virus-binding hotspots), el punto crítico hotspot-31 en el puente salino Lys31 y Glu35, y el hotspot-353 en otro puente salino entre Lys353 y Asp38. Estos dos puentes salinos son débiles, debido a la gran distancia en la interacción, pero como están encerrados en un entorno hidrófugo, que reduce la constante dieléctrica efectiva, su energía de enlace es mayor. Los artículos en Nature discuten este punto con bastante detalle (recomiendo a los lectores interesados una lectura detallada de los mismos).

    [​IMG]

    Esta figura muestra la densidad electrónica de la unión entre SARS-CoV-2 RBD (rojo) y hACE2 (verde). Las estructura del complejo permite desvelar por qué SARS-CoV-2 reconoce a hACE2 mucho mejor que SARSCoV. La cresta de unión de SARS-CoV-2 RBM es más compacta y forma mejor contacto con la hélice N-terminal de hACE2 gracias a cambios estructurales debidos al motivo de cuatro residuos (residuos 482-485: Gly-Val-Glu-Gly). Además, la Phe486 de SARS-CoV-2 RBM se inserta en una región hidrófuga, mientras la leucina correspondiente en SARS-CoV RBM forma un contacto más débil con hACE2 al tener una cadena lateral más pequeña. Más aún, los dos puntos críticos de unión (hotspots) son más estables al contener dos residuos de lisina acomodados en un ambiente hidrófugo que neutraliza sus cargas; los residuos Gln493 y Leu455 estabilizan el hotspot-31, mientras que Asn501 estabiliza el hotspot-353.

    [​IMG]

    Para confirmar estas conclusiones estructurales se han realizado estudios bioquímicos para la afinidad de la unión RBD/hACE2 tras introducir ciertas mutaciones en SARS-CoV-2 RBD. No entraré en los detalles, pero destacaré que sugieren que el coronavirus de murciélagos RaTG13 podría infectar a los humanos (lo que ratifica el origen zoonótico de la epidemia). Además, las RBMs de SARS-CoV-2 y bat-COV RaTG13 contienen un motivo similar de cuatro residuos en la cresta de unión a ACE2, lo que apoya que uno ha evolucionado a partir del otro. Más aún, para mejorar el reconocimiento de hACE2, SARS-CoV-2 presenta dos cambios en los residuos L486F e Y493Q de RaTG13, que parece que han facilitado la transmisión de SARS-CoV-2 desde el murciélago a los humanos. Así, podría no haber un huésped intermedio entre el murciélago y el humano en la COVID-19, a diferencia de lo que ocurrió con SARS y con MERS. Por supuesto, por ahora es imposible descartar la existencia de un mediador, que bien podría ser un pangolín u otro animal salvaje vendido en el mercado de Wuhan; en el caso del pangolín es necesario secuenciar más genomas de coronavirus de pangolín para dilucidar la cuestión (algo que no están entre las prioridades de los científicos chinos ahora mismo).

    En resumen, la ciencia sobre la infección COVID-19 y el coronavirus SARS-CoV-2 están avanzando a un ritmo asombroso. Los resultados que se están obteniendo son fascinantes. Y tendrán implicaciones clínicas en menos de un año. En un par de meses hemos logrado lo que costó varios años hace dos décadas. Y todo gracias a la ciencia básica. Porque lo que aprendes de una infección, como SARS o como MERS, que ya ni siquiera recordamos, acaba siendo de importancia capital en una nueva infección, como COVID-19. Esta pandemia nos recuerda que gastar en ciencia básica no solo es necesario, es imprescindible
     
    Última modificación: 31 de Marzo de 2020
  16. mirlo_azul [email protected]'e Puta

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    Siguendo con el temazo, se ha descubierto que la mayoria de las personas complicadas, es por que se viene una tormenta de citoquinas.
    Cada vez que nos enfrentamos a una infección, ya sea bacteriana, vírica o de otro tipo, el sistema inmunitario se activa cuando detecta la presencia de un elemento extraño en el cuerpo humano y lo ataca. Es un proceso imprescindible en nuestra supervivencia y, gracias a este proceso, somos capaces de vivir rodeados de microorganismos. Sin embargo, hay ocasiones en que esta respuesta del sistema inmunitario, sometida a un delicado equilibrio, queda fuera de control y no distingue amigos de enemigos. Esto es precisamente lo que ocurre en las personas afectadas por COVID-19 que sufren tormenta de citoquinas (también conocido como el síndrome de liberación de citoquinas).

    Las citoquinas son pequeñas proteínas encargadas de la regulación de multitud de funciones celulares. Son como mensajeros que viajan de unas células a otras para informar sobre lo que hay que hacer en cada momento. Tienen un papel fundamental en la activación y regulación del sistema inmunitario, al permitir una coordinación entre multitud de células diferentes. Hay citoquinas que potencian la inflamación y otras que la inhiben, con el objetivo de que la respuesta del sistema inmunitario sea proporcionada.

    En el caso, la inteleukina 1 y 6 se salen de control, y atacan el pulmon . Esto permite que para casos graves se usen anticuerpor contra estas inteleukinas. Diabeticos tipo 2 deben tener cuidado por que tienen elevadas estas inteleujinas pro inflamtorias. De alli tambien el uso de ciertos farmacos usados en patologias inflamatorias.
    Debe tenerse en cuenta que los acidos grasos omega 3 favorecen la produccion de leukinas antiinfalatorias.
    La vitamina D no actua por ninguno de los metodos anteriores pero puede reforzar el sistema immune, lo que logra que la cantidad de muertes sea menor.

    https://www.eldiario.es/sociedad/lados-oscuros-COVID-19_0_1012799673.html
    https://inmunoensayos.blogs.upv.es/...genia-del-virus-de-la-gripe-a-y-del-covid-19/
    http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0365-66912012000700001
    https://cuidateplus.marca.com/enfer...oinflamatorias-elevadas-diabetes-2-14202.html
    https://consumidoresorganicos.org/2...erian-posibles-aliados-contra-el-coronavirus/
    http://www.scielo.br/pdf/rba/v61n2/es_v61n2a14.pdf
     
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