"Han pasado diez años desde que la última película de Rambo apareció en la pantalla y, en ese momento, yo, como la mayoría de nosotros, asumimos que habíamos visto lo último del ícono de acción. La película de 2008 "Rambo" terminó con una nota melancólica y digna que vio al personaje titular regresar a casa por lo que parecía paz y retiro. Sin embargo, Stallone claramente tenía otros planes. Después de jugar con algunas ideas que finalmente no llegaron a ninguna parte, Stallone reclutó al recién llegado Matt Cirulnick para escribir un guión que vería a Rambo enfrentarse al cartel mexicano y le daría al personaje una última despedida, titulada “Rambo: Last Blood”.
La historia comienza con un frío violento y horrible inicio. Somos testigos del secuestro de Carmen, de 29 años, y de Melissa Delgado, de 8 años, dos hermanas que, mientras caminan casualmente por la calle, son agarradas por un par de pandilleros mexicanos y arrojadas a la parte trasera de una camioneta. Carmen es lo suficientemente fuerte como para luchar contra los hombres y es capaz de arrojarse de la camioneta en movimiento y escapar. Sin embargo, Melissa no tiene tanta suerte y es tomada por los hombres a pesar de los mejores esfuerzos de Carmen.
Luego hacemos la transición a Bowie, Arizona, donde encontramos al ahora John Rambo, de 70 años, donde lo dejamos por última vez. Viviendo una vida tranquila en su casa campestre con tierras de cultivo, Rambo parece haber dejado atrás su pasado. Tiene una cuidadora llamada María Beltrán que cocina y limpia para él mientras Rambo pasa sus días cuidando de su granja y ocasionalmente haciendo trabajos sencillos en la ciudad local. Rambo también parece estar sufriendo de trastorno de estrés postraumático severo y pasa la mayor parte de sus días en el bar, bebiendo. También aprendremos que a lo largo de los años, Rambo también se ha acercado mucho a la hija de María, "Gabriella", ya que la ha visto crecer y, en cierto modo, ayudó a cuidarla en ausencia de su padre.
La trama realmente se pone en marcha cuando un día, una angustiada y asustada María llega a Rambo y afirma que Gabriella ha desaparecido. Al solicitar detalles, María informa a Rambo que Gabriella había asistido a una fiesta la noche anterior en un club nocturno en Puerto Peñasco con sus amigos. Rambo se encuentra con una de las amigas de Gabriella y se entera de que Gabriella había estado hablando con un hombre llamado "Pinton". Rambo visita el club, mata a dos de los guardias de Pinton y lo interroga sobre la ubicación de Gabriella. Pinton le informa que él es un traficante sexual y que ella ha sido vendida al cartel. Sorprendido por esta información, Rambo mata violentamente a Pinton y deja su cadáver en la calle. Sin saberlo, Rambo, Carmen Delgado (la mujer del inicio) es testigo de todo y comienza a seguirlo.
Rambo conduce al "Puerto de Guaymas", una base de operaciones para el cartel, seguido de cerca por Carmen. En el puerto, nos encontramos con "Hugo Martínez", el líder del cartel. Rambo ingresa a un edificio grande y es testigo de otro hombre, "Víctor Martínez" (el hermano de Hugo), mientras interrogaba violentamente a varias niñas en sus deberes como "esclavas sexuales" a hombres ricos más viejos. Rambo comienza a sacar sigilosamente a varios guardias armados en un intento de llegar a Hugo o Victor, pero es descubierto proceso. Cuando Rambo intenta escapar, finalmente se ve acorralado y atrapado. Rambo toma una posición final contra los hombres al afirmar a Hugo audazmente que puede matar hasta 10 hombres en combate mano a mano. Hugo acepta dejar ir a Rambo si gana y envía a 10 de sus hombres a matarlo. Rambo pone una fuerte batalla, matando a varios de los hombres con sus propias manos,
pero eventualmente se ve superado y golpeado dejandolo medio muerto. Hugo deja a Rambo en el suelo, golpeado y ensangrentado, sintiendo casi un sentimiento de lástima por el "viejo".
Al borde de la muerte, cuando Rambo yace sobre el frío cemento a punto de desaparecer, es rescatado por Carmen, quien lo lleva de regreso a su casa para atender sus heridas. Rambo permanece en cama por tres semanas mientras sana sus heridas y recupera sus fortalezas. En este punto, él y Carmen se unen por el hecho de que ambos tenían un ser querido capturado por el cartel y planeaban un ataque para rescatar a sus seres queridos y matar a los jefes del cartel, a saber, Hugo y Víctor. Comienzan rastreando a un hombre llamado "Robert Smidel", que actúa como contador y gerente financiero del cartel y también conoce el paradero de todas las niñas que están siendo traficadas por el cartel. Rambo y Carmen llegan a la mansión en el bosque donde vive Robert y se meten en su interior, y eventualmente se encuentran cara a cara con Robert. Después de que Rambo lo tortura violentamente, él puede obtener la contraseña de su computadora portátil, lo que les da toda la información que necesitan. Carmen afirma que podría usar la información en la computadora para derribar potencialmente el cartel, ya que tiene todos los nombres, ubicaciones, y asociados que serían requeridos por la policía federal para detenerlos. Rambo y Carmen se van y comienzan a planear su próximo ataque.
Rambo se entera de la información en la computadora que Gabriella va a ser enviada a Tokio en un submarino la próxima noche y que partirá del puerto de Guaymas. Rambo le dice a Carmen que esto es algo que él debe hacer solo y que ella debe centrarse en encontrar a su hermana y derribar el cartel utilizando la información que tiene. Rambo procede a asaltar el puerto mientras derrota a todos los traficantes sexuales y logra rescatar a Gabriella al borde del tiempo. Desafortunadamente, en el proceso, Gabriella recibe un disparo y finalmente se desangra y muere en los brazos de Rambo. Esto alimenta a Rambo y lo lleva a una furia asesina cuando regresa a casa, entra en su armería de armas, se abastece de suministros y armas y viaja de regreso a México, donde ataca a uno de los bancos centrales utilizados por el cartel. Dentro del banco está Victor, quien Rambo mata y decapita como mensaje a Hugo.
Al encontrar el cuerpo de Víctor, Hugo se enfurece y eventualmente aprende que todo esto ha sido obra de un hombre, Rambo. Hugo se entera de la dirección de Rambo y comienza planes para sacarlo. Durante el día siguiente,
Rambo se prepara para el ataque cuando convierte la tierra fuera de su casa en un campo minado y arma varias secciones de su propiedad con todo, desde alambres a C4 hasta rifles de asalto y ametralladoras operadas a distancia. El asalto final comienza al atardecer cuando Hugo entra en la tierra de Rambo con un ejército de 50 hombres, todos los que eventualmente se hunden en un arrebato épico de gloria que dura aproximadamente todo el tercer acto. El último cara a cara de Rambo con Hugo termina con un duelo que culmina con Rambo rasgando el cuello y la columna de Hugo de su cuerpo.