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Las mutaciones del coronavirus SARS-CoV-2 y estructura de su glicoproteína espicular 3D

Tema en 'Ciencia y Tecnologia' comenzado por impedanci, 10 de Marzo de 2020.

  1. impedanci El Marquez del Foraze

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    Quizás has leído por ahí que hay dos linajes (o cepas) del coronavirus SARS-CoV-2, llamadas L y S, que solo se diferencian en un único aminoácido mutado; S sería ancestro de L y ésta se transmitiría más fácilmente (sería prevalente en el ~70% de los casos). En realidad, lo único que hacen los virus de ARN es replicarse y mutar; por ello toda persona infectada con el coronavirus SARS-CoV-2 tendrá en su interior genomas víricos con diferentes mutaciones. Entre el 29 de noviembre de 2019 y el 7 de marzo de 2020 se han secuenciado 209 genomas completos de SARS-CoV-2, en los que se han observado 111 mutaciones de aminoácidos no sinónimas (recuerda que el código genético es redundante y las mutaciones ocurren en los nucleótidos, luego hay muchas más mutaciones de nucleótidos). Ninguna de estas mutaciones de aminoácidos tiene relevancia clínica demostrada en la infección por COVID-19; luego no se puede afirmar que haya dos cepas (o más) bien separadas. Así que no te dejes engañar, por ahora solo existe una cuasiespecie de coronavirus SARS-CoV-2 entre la población humana.

    En esta figura te muestro el árbol filogenético (a fecha de 7 de marzo de 2020) con los 209 genomas secuenciados (la última versión actualizada la tienes en la web de NextStrain.Org, a partir de todos los genomas completos disponibles en la web de GISAID). En la parte inferior tienes todas las mutaciones de aminoácidos (AA mutations) y de nucleótidos (NT mutations) que se han encontrado, justo encima de los genes del coronavirus donde se han encontrado (puedes leer una explicación del genoma del SARS-CoV-2 en este blog en LCMF, 25 ene 2020). En el eje vertical tienes la diversidad de nucleótidos (Diversity) que mide el número promedio de diferencias entre nucleótidos en un sitio determinado entre dos secuencias ADN para todos los pares posibles en la población (más detalles y la fórmula que la calcula en la wikipedia). El listado de todas las mutaciones no sinónimas (de aminoácidos) lo tienes aquí, junto con el número de secuencias que la presentan.

    Más información en Oscar A. MacLean, Richard Orton, …, David L. Robertson, “Response to “On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2”,” Virological.Org, 5 Mar 2020, quienes critican el artículo con la propuesta de las dos cepas de Xiaolu Tang, …, Jie Cui, Jian Lu, “On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2,” National Science Review, nwaa036 (03 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036.

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    La crítica aún no publicada de MacLean et al. a la propuesta del artículo publicado por Tang et al. parece obvia para quien es consciente de que los coronavirus, como todos los virus de ARN, mutan mucho. Máxime cuando la propuesta es que la cepa S sea ancestro de la cepa L y que esta última se transmite más fácilmente (por ello, el ~70% de los infectados la tendría). Sin embargo, ambas cepas solo se diferenciarían en dos SNPs (se pronuncia esnips), polimorfismos de un solo nucleótido. En concreto, un SNP sinónimo en la posición 8782 del ARN, en el gen orf1ab, el cambio de una timina por una citosina en la posición 8517 de dicho gen (T8517C), que cambia el codón AGT de una serina por AGC también de una serina; y otro SNP no sinónimo en la posición 28144 del ARN, en el gen ORF8, el cambio de una citosina por una timina en la posición 251 de dicho gen (C251T), que cambia el codón de una serina por el de una leucina en la posición 84 (S84L). Esta figura muestra las 111 mutaciones no sinónimas en rojo y las restantes mutaciones sinónimas en amarillo; he aclarado dónde se encuentran las mutaciones 8782 (orf1ab: T8517C) y 28144 (ORF8: C251T, S84L).

    La teoría evolutiva predice que el coronavirus SARS-CoV-2 está sometido a mutaciones continuas que producen una deriva genética que acabará conduciendo a su separación en diferentes cepas en el futuro. Lo habitual es que las cepas que mejor se adapten al ser humano (es decir, las que tengan una letalidad reducida y produzcan síntomas más leves) sean las que se acaben propagando con mayor facilidad. Pues al coronavirus le «interesa» sobrevivir el máximo tiempo posible entre los humanos y que no le pase lo que pasó con el SARS-CoV (cuya epidemia fue contenido y desapareció de la circulación entre los humanos).

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    Y, por cierto, seguro que en Twitter y en medios sensacionalistas has oído que el coronavirus SARS-CoV-2 podría haber escapado del laboratorio BSL-4 de Wuhan. Nada más lejos de la realidad. Se han publicado varios artículos que desmontan esta conspiración y demuestran que la variación genética natural de los betacoronavirus es suficiente para explicar la aparición de nuevos virus que puedan infectar a humanos (como ocurrió con SARS y MERS, y ahora con COVID-19). Lo que pasa es que las noticias virales como las del coronavirus acaban generando de manera espontánea gran número de conspiraciones, porque todos tenemos un poco de conspiranoicos aunque nos pese. Te recomiendo leer a Daniel Jolley, Pia Lamberty, El coronavirus es un campo abonado para los ‘conspiranoicos’,” The Conversation, 05 mar 2020.

    Me permito aportar mi granito de arena con esta figura que te muestra el arból filogenético de los betacoronavirus similares a SARS, entre ellos SARS-CoV-2, así como las mutaciones que se han observado en sus ARN. Prácticamente todos los nucleótidos (NT) han mutado alguna vez; y casi todos los aminoácidos (AA) también. Como se dispone de más genomas de los que infectan a humanos (SARS-CoV en amarillo y SARS-CoV-2 en rojo) que de los demás, se observa que la diversidad genética es mucho mayor en la glicoproteína S, responsable de la infección a humanos; pero su razón de ser es un simple sesgo estadístico. Como nos recuerda Ignacio López-Goñi en Twitter: “No, no se ha escapado de un laboratorio, ni es un arma biológica, la naturaleza se basta y se sobra para generar nuevos virus”.

    En resumen, el coronavirus SARS-CoV-2 está mutando de forma continua como cuasiespecie que es, pero todavía no hay datos suficientes para afirmar que haya más de una cepa. Que no te engañen ni te asusten con supuestas mutaciones que incrementan su letalidad; lo más habitual es que las mutaciones más letales, si algún día llegan a aparecer, no se propaguen entre la población. Lo peor que nos puede pasar es que el virus se acomode a los humanos y se haga estacional como el virus de la gripe; en dicho caso tendremos epidemias de COVID-19 todos los años. Por fortuna, habrá vacunas y en poco tiempo todo el mundo se olvidará de su existencia (como han hecho con el virus de la gripe A). Eso sí, mucha gente en grupos de riesgo no se vacunará (como no se vacunan de la gripe) y fallecerá (como fallecen por la gripe), pero sus decesos ya no serán noticia en los medios.

    https://francis.naukas.com/2020/03/07/las-mutaciones-del-coronavirus-sars-cov-2/

    La estructura 3D de la glicoproteína espicular del coronavirus SARS-CoV-2

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    Desde que se publicó el genoma del betacoronavirus SARS-CoV-2 he deseado ver la imagen tridimensional de su glicoproteína espicular S. Como no podía ser de otra forma, su imagen con criomicroscopia electrónica se ha logrado en un tiempo récord. El equipo liderado por Jason S. McLellan, Univ. Texas en Austin (EEUU), la ha publicado en la revista Science. Gracias a esta imagen con una resolución de 3.5 Å se confirma que esta proteína S se acopla a la proteína ACE2 de las células humanas con mayor afinidad que la del coronavirus SARS-CoV. La proteína S es la diana de los anticuerpos que nos inmunizan. Su estructura 3D permite entender por qué los anticuerpos monoclonales publicados contra el SARS-CoV no son afectivos contra SARS-CoV-2. Sin lugar a dudas, ayudará a acelerar el desarrollo de vacunas y terapias contra la infección COVID-19.

    La proteína S es un trímero formado por tres péptidos, cada uno con dos subunidades S1 y S2. La subunidad S1 actúa como una bisagra con dos conformaciones llamadas “abajo” (RBD down) y “arriba” (RBD up). La imagen por criomicroscopia electrónica muestra que solo uno de los péptidos está en estado “arriba”, estando los otros dos en estado “abajo”. La unión al receptor celular se realiza en la configuración “arriba”. Tras la unión se escinden los tres péptidos de la proteína S por el punto S1/S2; luego se produce una segunda escisión por el punto S2′, que despliega el péptido de fusión (FP) clave en la unión entre las membranas. La conformación tridimensional observada indica que la fusión entre el virus y el huésped es muy similar a la documentada en otros coronavirus (sobre todo para el coronavirus de la hepatitis murina, M-CoV, y para el SARS-CoV).

    Sin lugar a dudas se ha dado un paso de gigante en la gestión de la infección COVID-19. El artículo es Daniel Wrapp, Nianshuang Wang, …, Jason S. McLellan, “Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation,” Science AOP eabb2507 (19 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1126/science.abb2507, bioRxiv preprint 944462 (15 Feb 2020), doi: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.11.944462. Por cierto, varios artículos han publicado reconstrucciones 3D realizadas por ordenador: Javier A. Jaimes, Nicole M. André, …, Gary R. Whittaker, “Structural modeling of 2019-novel coronavirus (nCoV) spike protein reveals a proteolytically-sensitive activation loop as a distinguishing feature compared to SARS-CoV and related SARS-like coronaviruses,” bioRxiv preprint 942185 (18 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.10.942185; Alba Grifoni, John Sidney, …, Alessandro Sette, “Candidate targets for immune responses to 2019-Novel Coronavirus (nCoV): sequence homology- and bioinformatic-based predictions,” bioRxiv preprint 946087 (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.12.946087; Chunyun Sun, Long Chen, …, Liangzhi Xie, “SARS-CoV-2 and SARS-CoV Spike-RBD Structure and Receptor Binding Comparison and Potential Implications on Neutralizing Antibody and Vaccine Development,” bioRxiv preprint 951723 (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.16.951723; Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, …, Qiang Zhou, “Structural basis for the recognition of the 2019-nCoV by human ACE2,” bioRxiv preprint 956946 (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.19.956946; Jun Lan, Jiwan Ge, …, Xinquan Wang, “Crystal structure of the 2019-nCoV spike receptor-binding domain bound with the ACE2 receptor,” bioRxiv preprint 956235 (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.19.956235; también se ha reconstruido la estructura de la proteasa M del coronavirus en Linlin Zhang, Daizong Lin, …, Rolf Hilgenfeld, “X-ray Structure of Main Protease of the Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Enables Design of α-Ketoamide Inhibitors,” bioRxiv preprint 952879 (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.952879.

    [PS 25 feb 2020] Se ha publicado el preprint de una segunda reconstrucción 3D de la proteína S del SARS-CoV-2 obtenida mediante criomicroscopia electrónica, obtenida por el equipo de David Veesler (Univ. Washington, Seattle, USA). Un artículo muy interesante que complementa al publicado en Science. Los interesados disfrutarán con Alexandra C. Walls, Young-Jun Park, …, David Veesler, “Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein,” bioRxiv preprint 956581 (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.19.956581. [/PS]


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    Fuente: Spike Protein / S Protein (Sino Biological).
    La proteína S (espicular) es una proteína trimérica transmembrana de tipo I con entre 1160 y 1400 aminoácidos, según el tipo de coronavirus. Esta proteína que forma la «corona» de los coronavirus está constituida por tres pépticos repetidos (es un trímero) y está muy glicosilada (contiene entre 21 y 35 sitios donde se adicionan carbohidratos), lo que facilita su unión a azúcares y proteínas. Cada péptido está formado por dos dominios llamados S1 y S2. En los gammacoronavirus y en algunos betacoronavirus se produce una escisión de las subunidades S1 y S2 durante la fusión entre las membranas, mientras que en los alfacoronavirus y en algunos betacoronavirus no se produce dicha escisión. SARS-CoV-2 es un betacoronavirus en el que se produce la escisión.

    El dominio S1 tiene a su vez dos subdominios, uno N-terminal (NTD), que finaliza con un aminoácido que posee un grupo amino libre (-NH2), y otro C-terminal (CTD), que termina en un grupo carboxilo (-COOH); ambos se acoplan al receptor ACE2 de la célula huésped, luego son dominios de unión al receptor (RBD). El dominio S2 es de tipo C-terminal y está muy conservado entre todos los coronavirus, que se diferencian mucho más en la subunidad S1. El dominio S2 contiene dos regiones, HR1 y HR2, en las que se repiten grupos de siete aminoácidos (llamados heptads), en la forma abcdefg, conteniendo a y d residuos hidrófugos que participan en la fusión entre las membranas. Los dominios HR1 y HR2 son dianas terapéuticas, pues se conocen fármacos que inhiben su acción, evitando o dificultando la fusión.

    La infección de células epiteliales de las vías respiratorias está orquestada por la proteína S del virus. La figura ilustra los pasos generales del proceso de fusión. Primero, el dominio S1 reconoce y se acopla al receptor de la célula huésped. Segundo, se produce una primera escisión de los dominios S1 y S2, y una segunda escisión en el punto S2′; esta última permite que se active el péptido de fusión (FP) que conecta las membranas del huésped y el virus (esta fase se llama etapa intermedia de fusión, o fusion-intermediate stage). Y tercero, la región entre HR1 y HR2 se reconforma (se dobla) dando lugar a un heptámero (6-HB) que une ambas membranas permitiendo la entrada del virus.

    La proteína S de los coronavirus es clave en el desarrollo de vacunas (antígenos que induzcan una respuesta inmune a la presencia del dominio S1) y para el desarrollo de antivirales (inhibidores de algunas de las etapas de la fusión entre membranas, normalmente atacando regiones concretas del dominio S2). Conocer la estructura tridimensional de la proteína S es fundamental para combatir la epidemia de COVID-19.



    Este vídeo del laboratorio de David Veesler, Univ. Washington (EEUU), muestra la glicoproteína S del coronavirus más conocido y estudiado, el virus de la hepatitis murina (MHV), que infecta al ratón. Se destacan en el vídeo el gran número de regiones glicosiladas (los azúcares que decoran a la proteína) que ayudan al virus a evadir el reconocimiento por parte de anticuerpos. Supongo que en las próximas semanas se publicará un vídeo similar con la del coronavirus SARS-CoV-2. Por cierto, se publicó en Alexandra C. Walls, M. Alejandra Tortorici, …, David Veesler, “Cryo-electron microscopy structure of a coronavirus spike glycoprotein trimer,” Nature 531: 114-117 (08 Feb 2016), doi: https://doi.org/10.1038/nature16988.



    El nuevo artículo en Science incluye un vídeo que muestra cómo cambia la conformación de la glicoproteína espicular S del coronavirus SARS-CoV-2 antes y después de fusionarse al receptor ACE2 (segunda enzima convertidora de angiotensina I) en la membrana de la célula huésped. Se observa tanto en una vista frontal, al principio del vídeo, como en una vista superior, al final. En el paso de la subunidad S1 del estado “abajo” (RBD down) al estado “arriba” (RBD up) se observa también un cambio de la conformación de la subunidad S2.

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    La secuencia de la proteína S del SARS-CoV-2 coincide al 98% con la proteína S del coronavirus Bat-RaTG13, con la gran diferencia de que en el sitio de escisión se encuentran los cuatro aminoácidos RRAR (arginina-arginina-alanina-arginina) en lugar de una sola arginina (R). Además, se diferencian en 29 residuos, 17 de los cuales se encuentran en la región RBD. La comparación realizada en el artículo entre los 61 genomas completos de SARS-CoV-2 disponibles en GISAID (Global Initiative on Sharing All Influenza Data) muestra que solo 9 aminoácidos diferentes entre todos ellos; y todas estas variantes están en lugares muy bien conservados, con lo que no parecen afectar a la letalidad del coronavirus.

    En resumen, un artículo muy interesante que tendrá un gran impacto entre quienes luchan contra la infección de COVID-19. En bioquímica se dice que la forma determina la función. Poder observar la estructura tridimensional de la proteína S permite explorar con nuevos ojos los detalles de los procesos bioquímicos involucrados en la fusión entre el virus y la célula huésped.
     
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  2. Antronio ElAntro.cl

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  3. Jlox II "Travalenguero año 2018"

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    pero Jlox, por la xuxa, ese material, especialmente la descripción 3D de la proteina epicular S de este retrovirus es clave para que los científicos desarrollen una vacuna a esta wea
     
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  5. ruizvial Animal

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    Esa matriz como se llama????, y de cuanto por cuanto es???
     
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  6. krlitros87 Tricampeon Copa Hattrick 2008 - 2009

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    Tema culiao bueno wn. Gracias por la info.


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  7. impedanci El Marquez del Foraze

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    En resumen, el coronavirus SARS-CoV-2 está mutando de forma continua como cuasiespecie que es, pero todavía no hay datos suficientes para afirmar que haya más de una cepa. Que no te engañen ni te asusten con supuestas mutaciones que incrementan su letalidad; lo más habitual es que las mutaciones más letales, si algún día llegan a aparecer, no se propaguen entre la población. Lo peor que nos puede pasar es que el virus se acomode a los humanos y se haga estacional como el virus de la gripe; en dicho caso tendremos epidemias de COVID-19 todos los años. Por fortuna, habrá vacunas y en poco tiempo todo el mundo se olvidará de su existencia (como han hecho con el virus de la gripe A). Eso sí, mucha gente en grupos de riesgo no se vacunará (como no se vacunan de la gripe) y fallecerá (como fallecen por la gripe), pero sus decesos ya no serán noticia en los medios.
     
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  9. impedanci El Marquez del Foraze

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    El genoma del coronavirus chino 2019-nCov

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    Los coronavirus de murciélagos pueden llegar a los humanos (que los consumen en su mesa) provocando síndromes respiratorios agudos. El caso más famoso es la epidemia de SARS en 2002, causada por el coronavirus SARSr-CoV. El 12 de diciembre de 2019 apareció un brote epidémico en pacientes de Wuhan (China) asociado a un nuevo coronavirus llamado 2019-nCov. Su genoma completo (extraído de cinco pacientes) muestra que su secuencia comparte un 79.5% con la del virus a SARSr-CoV y un 96% con el genoma de consenso de los coronavirus de murciélagos.

    Quizás hayas leído que se trata de un virus de serpientes. La razón es que el primer análisis del genoma de 2019-nCoV parecía indicar que estaba más relacionado con coronavirus de serpientes que de murciélagos. Sin embargo, dicho análisis usó una secuenciación rápida con muchos errores; conforme se han secuenciado con mayor calidad nuevas muestras se ha confirmado que se trata de una mutación de un coronavirus de murciélagos de la especie SARSr-CoV.

    Lo más relevante del genoma secuenciado es que la proteína de membrana S, que dota a los coronavirus de su característica corona, de 2019-nCoV es muy similar a la de SARS-CoV, lo que sugiere que se acopla a la membrana de la célula huésped por un mecanismo muy similar, la enzima convertidora de angiotensina II (ACE2). Una gran noticia desde un punto de vista biomédico porque así se facilita el desarrollo de vacunas y futuros tratamientos contra este nuevo coronavirus.

    Finalmente, recomiendo de forma encarecida el seguimiento de la epidemia en tiempo real realizado por el microbiólogo Ignacio López-Goñi, “Sigue a tiempo real la epidemia de coronavirus: El nuevo coronavirus chino 2019-nCov”, microBIO, 21 ene 2020.

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    PS 03 feb 2020] El artículo con el genoma ha sido aceptado en Nature, aunque con un cambio de título, en concreto, Peng Zhou, Xing-Lou Yang, …, Zheng-Li Shi, “A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin,” Nature (03 Feb 2020)

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    Para entender el genoma del coronavirus 2019-nCov hay que compararlo con el de otros coronavirus, como SARS-Cov y MERS-Cov. El genoma de 2019-nCov contiene 29903 (~ 30 kb) bases en una sola hebra de ARN lineal que tiene una cabeza 5′ metilada y una cola 3′ poliadenilada, codificando proteínas en el sentido de 5′ a 3′.

    El genoma se inicia tras la cabeza 5′ con una poliproteína ORF1ab que se escinde en dos por un corte proteolítico, dando lugar a ORF1a entre las bases 266 y 13468 (CDS 266..13468), y ORF1b entre 13468 y 21555 (CDS 13468..21555) en el virus 2019-nCov; te recuerdo que ORF significa marco abierto de lectura y corresponde a una secuencia de bases que se transcribe (todos los genes se codifican en ORFs, pero hay ORFs que no codifican genes).

    En la poliproteína ORF1a se encuentran la cisteina proteasa similar a la papaina (PLpro) y la serina proteasa similar a la 3C (3CLpro); estas proteínas en ORF1ab están muy bien conservadas y su secuencia de aminoácidos comparte un 94.6% con la de SARS-CoV. En la poliproteína ORF1b se encuentran la polimerasa de ARN dependiente de ARN (RdRp) y una helicasa (Hel); estas replicasas facilitan que la maquinaria de la célula huésped repliquen el ARN vírico. La región RdRp es una secuencia característica de los coronavirus de murciélagos, y la de 2019-nCoV coincide con la del BatCoV RaTG13 en un 96.2%. Así se confirma que se trata de una especie de coronavirus de murciélagos.

    La proteína estructural más característica de los coronavirus, que los dota de su característica corona cuando se observan al microscopio electrónico, es la glicoproteína S (CDS 21563..25384); esta proteína está ricamente glicosada, lo que la dota de un alto peso molecular, ubicándose en la parte externa de la envoltura. Su papel es clave en la infección, ya que se acopla a un receptor transmembrana en la célula huésped facilitando la apertura de la cápside y la introducción del ARN vírico en el citoplasma. La proteína espicular S diverge mucho entre los coronavirus; así la secuencia de 2019-nCov solo coincide en un 75% con la de SARS-Cov; sin embargo, coincide en un 93.1% con BatCoV RATG13.

    Le siguen la proteína ORF3a (CDS 25393..26220), la proteína estructural E (CDS 26245..26472), la glicoproteína estructural M (CDS 26523..27191), el ORF6 (CDS 27202..27387), el ORF7a (CDS 27394..27759), el ORF8 (CDS 27894..28259), la fosfoproteína estructural N (CDS 28274..29533), el ORF10 (CDS 29558..29674) y finaliza con la cola 3′. La proteína matriz (M) es la glicoproteína de membrana que constituye la mayor parte de la envoltura del virus. La proteína de membrana (E) es pentamérica y funciona como un canal iónico que permeabiliza la envoltura (se considera un factor clave en la virulencia de los coronavirus SARS-Cov).

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    Esta figura ilustra el mecanismo de infección del virus SARS-CoV, así como las dianas terapéuticas que han sido explotadas. El genoma de 2019-nCoV sugiere que su mecanismo de infección es muy similar, una gran noticia sin lugar a dudas. Yo no soy experto en estas lides, por lo que no quiero ofrecer falsas esperanzas, pero los artículos publicados hasta ahora sugieren que las semejanzas entre SARS-CoV y 2019-nCoV podrán ser explotadas en los próximos meses para acelerar el desarrollo de vacunas y futuros tratamientos.

    Crucemos los dedos, pues se ha generado cierta alarma tras la estimación provisional de un número reproductivo básico (R0) de 3.8. ¡Qué barbaridad! Te recuerdo que este número estima la velocidad con la que una infección se propaga en una población susceptible; un valor de 4 significa que cada enfermo puede infectar a otros cuatro si no se toman medidas de control.

    Lo primero que debemos tener en cuenta es que esta primera estimación, con casi total seguridad, es exagerada e incorrecta. Los propios autores indican que tiene un algo grado de incertidumbre y que es más razonable que el valor correcto esté entre 0 y 2.5. Puedes leerlo tú mismo en su artículo Jonathan M. Read, Jessica R. E. Bridgen, …, Chris P. Jewell, “Novel coronavirus 2019-nCoV: early estimation of epidemiological parameters and epidemic predictions,” medRxiv 2020.01.23.20018549 (25 Jan 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.23.20018549.

    Y segundo, el uso de medidas adecuadas de control permite reducir el valor de R0, como ya se hizo con la infección por SARS en 2002; entonces la estimación inicial fue de ~2.9, pero luego se rebajó a solo 0.49, el valor que acepta la OMS en la actualidad. Así que no debemos alarmarnos en exceso. No hay que descuidar las medidas de control, pero no debe cundir la alarma.

    En resumen, no soy experto, pero como profesor de una asignatura en cuyas prácticas de laboratorio usamos genomas víricos (usaré el de 2019-nCoV este año), me ha parecido interesante comentar el genoma de este nuevo coronavirus. Para el resto de los lectores, lo único que quiero destacar es que no debe cundir la alarma. Las semejanzas entre 2019-nCoV y SARS-CoV abren una esperanza a nuestro favor que no debemos desestimar. Seguiré informando sobre lo que se vaya publicando.

    Y no puedo acabar sin volver a recomendar a Ignacio López-Goñi en “Sigue a tiempo real la epidemia de coronavirus: El nuevo coronavirus chino 2019-nCov”, microBIO, 21 ene 2020.

     
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  10. homersimpson Come Mierda

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    :comillas: Lo peor que nos puede pasar es que el virus se acomode a los humanos y se haga estacional como el virus de la gripe; en dicho caso tendremos epidemias de COVID-19 todos los años. Por fortuna, habrá vacunas y en poco tiempo todo el mundo se olvidará de su existencia (como han hecho con el virus de la gripe A)":comillas:

    pq es justo lo q piensé q pasaría con esta weba :sisi3:
     
  11. impedanci El Marquez del Foraze

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    Así es, en el futuro a las poblaciones de riesgo, adultos mayores, personas inmunodeprimidas, las vacunarán cada año contra el coronavirus humano
     
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  12. Jlox II "Travalenguero año 2018"

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    Y qué hay de los antivacunas o los weones que no se vacunan porque la wea "no es pa tanto o no me voy a meter weas"? :ear:
     
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  13. homersimpson Come Mierda

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    pues una nueva enfermedad q los puede matar en cualquier momento, q mas
     
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  14. impedanci El Marquez del Foraze

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    El virus tiene una baja tasa de mortalidad, en torno al 2,3%, varia según la etnia.
    Las personas que quedan más expuestas son las personas con afecciones broncopulmonares crónicas, adultos mayores, inmuno deprimidos y niños, no obstante la tasa de fatalidad dependerá de las capacidad de la red de salud del pais donde se produzca el brote, pero la evidencia indica que podemos pasar a tener un virus de carter endémico estacional que siempre ha matado cada año a los antivacuna, los cuales mueren por leyes darwinianas
     
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  15. impedanci El Marquez del Foraze

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    La estructura 3D del receptor ACE2 que usa el coronavirus SARS-CoV-2 para infectar

    [​IMG]

    La reconstrucción 3D por criomicroscopia electrónica (cryo-EM) más esperada tras la de “la glicoproteína espicular del coronavirus SARS-CoV-2” (LCMF, 24 feb 2020) era la del receptor ACE2 de la célula huésped. Se acaba de publicar en Science para el complejo ACE2-B0AT1 con una resolución de 2.9 Å; el transportador de aminoácidos B0AT1 no interfiere en la interacción entre la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y el dominio de unión al receptor (RBD) del virus, pero facilita la preparación criomicroscópica. La reconstrucción de la unión ACE2-RBD se ha logrado con una resolución local de 3.5 Å, lo que permite entender multitud de detalles bioquímicos de gran relevancia biomédica. Se ha dado un paso de gigante en la comprensión de las bases moleculares del reconocimiento y la infección por el coronavirus de Wuhan.

    La función biológica de la proteína ACE2 es la maduración de la angiotensina, una hormona que controla la vasoconstricción y la presión arterial. ACE2 es una proteína de membrana que se expresa en pulmones, el corazón, los riñones y el intestino. Algunos coronavirus aprovechan esta proteína para su infección, entre ellos, SARS-CoV-2, que causa la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y SARS-CoV, que causa el SARS, con quien comparte un 80% de su ARN —recuerda que comparte un 96% con el coronavirus de murciélago BatCoV RaTG13—. La glicoproteína espicular (proteína S) del virus es una proteína trimérica que se escinde en dos subunidades (S1 y S2) durante la infección. En el dominio S1 se encuentra la región que se une al virus, mientras que S2 es responsable de la fusión de las membranas (más detalles en LCMF, 24 feb 2020).

    La nueva imagen por cryo-EM de la unión entre las proteínas S y ACE2 ayudará al desarrollo vacunas y antivirales. Sin lugar a dudas se está avanzando en el conocimiento molecular de la infección por SARS-CoV-2 a un ritmo de vértigo. El artículo es Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, …, Qiang Zhou, “Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2,” Science, eabb2762 (04 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1126/science.abb2762.



    [​IMG]

    Sobre la microscopia crioelectrónica, más conocida como criomicroscopia electrónica, o cryo-EM, premio Nobel de Química 2017, puedes consultar LCMF, 05 oct 2017. La idea es distribuir un gran número de biomoléculas sobre un sustrato en diferentes orientaciones y analizar las imágenes de un microscopio electrónico para obtener una reconstrucción de su estructura tridimensional. En este nuevo trabajo se ha reconstruido el complejo ACE2-B0AT1 en lugar de solo la proteína ACE2, porque así se facilita la preparación de la muestra para el microscopio electrónico. Como B0AT1 es una proteína de membrana no afecta a la unión entre ACE2 y el receptor RBD del coronavirus. La reconstrucción 3D de la estructura con una resolución de 2.9 Å se ha obtenido a partir de 418 140 moléculas del complejo sobre el sustrato; en algunos dominios extracelulares se ha alcanzado 2.7 Å, mientras que en la unión con el receptor RBD solo se ha logrado unos 3.5 Å.

    El complejo es un dímero y en la figura ha sido coloreado por subunidades. El dominio de proteasa (PD) en celeste y el dominio similar a la colectrina (CLD) en azul —la colectrina también se llama TMEM27 (proteína transmembrana 27)—. La ACE2 tiene dos conformaciones, «cerrada» cuando las dos PD están en contacto entre sí, y «abierta», cuando están separadas (en la figura se muestra la conformación «cerrada»). Los interesados en más detalles sobre el papel de los diferentes dominios en esta proteína pueden consultar el artículo científico, que es de acceso gratuito (open access).

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    Lo más relevante del nuevo artículo es la reconstrucción 3D del complejo RBD-ACE2-B0AT1 que muestra en gran detalle la unión entre ACE2 de la célula huésped y RBD del coronavirus. En este complejo la proteína ACE2 está en conformación «cerrada» (no se observó en ningún caso en la «abierta») y se usaron 527,017 biomoléculas del complejo sobre el sustrato para lograr una resolución de 3.5 Å para RBD. Cada PD se une a sendas RBD del SARS-CoV-2 en una configuración muy similar a la que existe entre ACE2 y el SARS-CoV.

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    La unión entre ACE2 y RBD se puede dividir en tres grupos: el extremo N (amino) de la hélice α1, un puente intermedio entre extremos N y C (carboxilo) de la hélice α1 con participación de la α2, y un bucle en las láminas β3 y β4. Los interesados en el papel concreto de cada uno de los aminoácidos involucrados en esta unión pueden consultar el artículo en Science. Mi objetivo con esta pieza es solo ilustrar el gran lujo de detalles que se ha desvelado sobre la unión ACE2-RBD.

    [​IMG]

    Esta figura ilustra una comparación (superposición de imágenes) entre la unión ACE2-RBD para los coronavirus SARS-CoV-2 (amarillo) y SARS-CoV (verde). A pesar de la semejanza general, se observan diferencias en la secuencia de aminoácidos en las regiones de unión; recuerda que los aminóacidos se denotan por una letra mayúscula y un número que indica su posición en la secuencia (de la proteína S en este caso); por ejemplo, F456 es una fenilalanina (Phe) en la posición 456 de la proteína S de SARS-CoV-2, mientras L443 es una leucina (Leu) en la posición 443 de la de SARS-CoV. El conocimiento detallado de estos residuos permitirá saber qué fármacos antivirales contra SARS pueden ser útiles contra COVID-19 y ayudará a diseñar otros más eficaces.

    El conocimiento detallado de la estructura tridimensional de las proteínas en interacción ayuda a comprender su función bioquímica. Por supuesto, la estructura tridimensional del complejo RBD-ACE2-B0AT1 es solo el primer paso para entender todos los detalles del proceso de reconocimiento entre el coronavirus y la célula huésped, y la posterior fusión de sus membranas para permitir la entrada del ARN vírico. La criomicroscopia electrónica está revolucionando nuestro conocimiento estructural en biología molecular.
     
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  16. SaluditosBan Animal

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    Me quedó clarito.
     
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  17. impedanci El Marquez del Foraze

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    que weno cipadrito, asi si se infecta de esta wea, tenga clarito que fue lo que lo mato
     
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  18. After Laifu Bosta

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    En resumen vale callampa la wea de virus :nonono:

    Donde chucha están los virus de alta mortalidad y fácil contagio cuando se los necesita :mad:
     
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  19. Rigo22 [email protected]

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    Excelente info.
     
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  20. RaggaH [email protected]

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    Darwin WINS
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  21. logeid [email protected]

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    Oye que se ha vuelto intelectual impedanci, le hizo bien el éxito del tema de los venecos.
     

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